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21
2024
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不要喝酒！南方医科大学刘友华/傅海燕发现长期饮酒加重急性肾损伤
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酒精滥用是世界上主要的公共卫生问题之一，与各种健康状况有关。然而，人们对饮酒对急性肾损伤（AKI）的影响知之甚少。
2024年10月3日，南方医科大学刘友华及傅海燕共同通讯在Redox Biology在线发表题为“Chronic alcohol consumption aggaggated acute kidney injury through integrin β1/JNK signaling”的研究论文，该研究表明，饮酒增加了雌性小鼠对AKI的易感性，这可能是由乙醛/整合素β1/JNK信号级联介导的。
研究证明了慢性和狂饮酒精喂养含有5%乙醇的Lieber-DeCarli饮食10天，然后灌胃单剂量31.5%乙醇，会加重雌性小鼠缺血再灌注损伤（IRI）后的AKI，但在雄性小鼠中没有。与配对喂养的对照组相比，EtOH喂养的雌性小鼠在IRI后肾脏功能障碍、组织病理学和小管细胞凋亡更为严重。RNA测序和实验验证发现，整合素β1及其下游的c-Jun NH2末端激酶（JNK）的激活加重了EtOH喂养小鼠的AKI。敲除整合素β1可抑制JNK磷酸化，减轻EtOH喂养小鼠的AKI，而激动剂抗体激活整合素β1可增加JNK磷酸化，加重肾组织损伤和肾小管细胞凋亡，加重肾功能障碍。在体外，整合素β1的激活增加了JNK磷酸化，诱导小管上皮细胞凋亡。EtOH喂养的有害影响主要是由乙醛介导的，因为乙醛在喂食乙醇雌性小鼠的血液、肝脏和肾脏中的水平升高。乙醛本身激活整合素β1/JNK信号通路，诱导体外小管细胞凋亡。
急性肾损伤（AKI）是一种以肾功能突然下降为特征的临床综合征。10 - 15%的住院患者发生AKI，重症监护病房（ICU）的发生率超过50%。AKI与患者预后不良相关，每年在全球造成200万人死亡，其相关死亡率的全球负担远远超过乳腺癌、心力衰竭或糖尿病。AKI的危险因素包括环境暴露、毒素摄入、手术、败血症、不健康的生活方式和遗传背景。在此背景下，了解AKI的危险因素并有效避免其发生，可以减少AKI的发生，提高治疗效果和预后。
饮酒是世界范围内的主要健康问题之一。根据世界卫生组织（WHO）最近的一份报告，每年有300万人死于酒精滥用，占总死亡人数的5.3%。此外，200多种健康状况与酗酒有关，包括肝病、癌症、心血管疾病等等。长期饮酒会导致包括肾脏在内的多个器官系统发生重大变化。肝脏是代谢酒精的主要器官，摄入的乙醇约80%在肝脏代谢。三种酶系统参与酒精代谢：胞质酒精脱氢酶（ADH）、微粒体乙醇氧化系统（MEOS）和过氧化物酶过氧化氢酶。在大多数饮酒者中，长期酗酒会导致脂肪肝疾病。三分之一的患者发展为酒精性脂肪性肝炎（ASH）， 20%的患者最终发展为肝硬化。
饮酒与肾脏疾病的关系是非常复杂和不确定的。AKI是肝硬化和酒精性肝炎患者的常见并发症，通常与预后不良有关。然而，饮酒与慢性肾脏疾病（CKD）之间的关系仍然存在争议。一些研究表明，轻度或中度饮酒可能与较低的CKD风险相关，而其他研究表明，饮酒与CKD的发生和加速进展有关。大量实验研究表明，饮酒可损害肾小球滤过和肾小管重吸收。此外，饮酒会损害肾脏发育，导致肾单位数量减少。然而，饮酒与AKI之间是否存在密切联系有待实验证实。此外，饮酒后发生AKI的易感性是否存在性别差异仍是一个悬而未决的问题。
研究阐述了饮酒使雌性小鼠（而不是雄性）对缺血性损伤和加重AKI敏感，其特征是肾功能障碍加重、小管细胞损伤和凋亡。通过RNA测序（RNA-seq）和实验验证，研究发现整合素β1及其下游的c-Jun N末端激酶（JNK）是在AKI中起有害作用的主要介质。研究结果提供了直接证据，表明饮酒与急性损伤后发生严重AKI的易感性增加有关。
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