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OPTICS FRONTIERS
28
2024
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陈柏仰团队研究介绍了QHistone，利用表观基因组分析预测拟南芥的蛋白质协同效应
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组蛋白修饰可以通过标记特定的基因组位点来表观遗传学地调节转录，这些位点可以使用染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）进行定位。
2024年10月24日，中国台湾中央研究院陈柏仰作为通讯作者在Nature Communications Online发表题为“Predicting protein synergistic effect in Arabidopsis using epigenome profiling”的研究论文，该研究介绍了QHistone，这是一个来自拟南芥27个组蛋白修饰的1534个ChIP序列的预测数据库，提供了三个关键功能。
首先，QHistone利用机器学习来预测查询蛋白的表观基因组特征，以其最相关的组蛋白修饰为特征，并利用这些修饰来推断该蛋白在转录调控中的作用。其次，它通过比较两种蛋白质的特征来预测它们之间的协同调节活性。最后，它通过筛选所有已知的蛋白质来检测以前未被探索的共调节蛋白对。QHistone准确识别与特定已知蛋白质相关的组蛋白修饰，并允许用户使用来自各种植物组织的基因表达数据计算验证其结果。这些功能展示了一种利用表观基因组数据进行基因调控分析的有用方法，使QHistone成为科学界的宝贵资源（https://qhistone.paoyang.ipmb.sinica.edu.tw）。
众所周知，组蛋白修饰，如甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化，通常通过改变染色质状态来影响转录。例如，乙酰化组蛋白通常与通过减少组蛋白上的正电荷来激活转录有关，从而使蛋白质能够接近DNA。相反，甲基化可以改变组蛋白的总电荷，影响它们与带负电荷的DNA的相互作用，从而影响组蛋白和DNA之间的相互作用动力学，最终影响染色质的压缩。例如，已知组蛋白3赖氨酸9二甲基化（H3K9me2）和组蛋白3赖氨酸27单甲基化（H3P27me1）富含组成型沉默异染色质，并由于异染色体的致密结构而抑制性调节转录。在植物中，组蛋白修饰可能会影响组蛋白与DNA结合的强度，这种影响取决于植物条件，包括胁迫、发育阶段、组织和基因型。总的来说，组蛋白修饰的类型及其在基因组上标记位置的特定偏好可以为转录调控提供有价值的见解，这些偏好对植物条件很敏感。
染色质免疫沉淀后测序（ChIP-seq）和DNA亲和纯化测序（DAP-seq）是常用的高通量方法，用于分析基因组DNA和感兴趣的蛋白质之间的全基因组结合。已经建立了几个数据库来收集拟南芥中的ChIP序列。PlantPAN3.0将54种转录因子（TFs）和19种组蛋白修饰和变体纳入其数据库，并主要通过转录因子结合位点（TFBS）研究植物启动子中的顺式和反式调控基序。ReMap2022整合了拟南芥中423个TFs和33种组蛋白修饰和组蛋白变体的ChIP-seq数据。它能够鉴定富含查询蛋白基因组结合区的组蛋白标记。更高的百分比表明与蛋白质的关联更强。这些数据库没有研究与组蛋白修饰数据相关的植物条件，也没有使用严格的统计测试或最新的机器学习技术来接近表观基因组调控，机器学习在预测特定位点的组蛋白修饰方面仍然有限。
蛋白质的调节活动，如激活或抑制，通常与组蛋白修饰有关。例如，激活剂的结合位点通常与组蛋白乙酰化标记的位置重合。因此，通常标记特定调控蛋白结合位置的组蛋白修饰集可用于评估该蛋白的调控功能，这组独特的组蛋白修改可以被视为该蛋白的表观基因组图谱。根据调控蛋白的不同，表观基因组图谱中的相关表观遗传标记可以是激活的、抑制的或组合的，反映了生物过程中涉及的复杂调控动态。类异染色质蛋白1（LHP1）介导组蛋白H3赖氨酸27（H3K27me3）三甲基化的扩散，并需要维持纯化诱导基因FLOWERING LOCUS C（FLC）的抑制。因此，通过检查在调节蛋白结合位置经常观察到的表观遗传标记集（即其表观基因组图谱），可以预测它们的调节活性。
此外，调节蛋白可以协同完成其调节功能。它们都可以执行类似的功能来激活或抑制靶基因的表达。或者，它们在转录控制中可以发挥相反的作用。例如，组蛋白脱乙酰酶6（HDA6）与组蛋白脱甲基酶赖氨酸特异性脱甲基酶1-LIKE 1和2（LDL1/2）协同作用，共同抑制基因和TE的表达。多聚体抑制复合物2（PRC2）催化H3K27me3，并维持靶基因的抑制状态。相反，增加BONSAI甲基化1（IBM1）和LDL2在调节转录方面具有相反的功能。IBM1功能的丧失导致H3K9me2（一种抑制性标记）在基因体中的异位积累。另一个例子包括相对早期开花6（REF6）和LHP1，其中REF6可以改变LHP1维持的抑制状态，通过抑制性修饰组蛋白H2A单泛素化（H2Aub1）使基因重新激活。总之，这些例子表明，通过评估其表观基因组特征的相似性，可以确定两种调节蛋白在调节中是具有相似的功能还是相反的功能
研究开发了QHistone，一个拟南芥组蛋白修饰的预测数据库（https://qhistone.paoyang.ipmb.sinica.edu.tw）。它首先预测蛋白质的表观基因组特征，可用于评估其调节活性。使用在各种组蛋白标记的大量ChIP-seq数据集上训练的机器学习模型，QHistone可以准确地将调节蛋白与其密切相关的组蛋白修饰进行聚类。此外，在两种调节蛋白之间，QHistone比较了蛋白质之间的表观基因组图谱，以评估它们可能的协同调节。还利用NCBI的可用ChIP-seq数据对616种蛋白质的表观基因组图谱进行了成对比较，确定了以前未被探索的功能连锁蛋白质对。预测通过将其与已知的与特定组蛋白修饰相关的调控蛋白以及已知具有相似或不同活性的蛋白对进行比较得到了验证。QHistone提供基因表达分析工具，允许用户通过计算验证他们的结果，并提供与各种组织、应激反应和基因型相关的组蛋白修饰的概述。通过整合全面的表观基因组数据集和生物信息学分析，QHistone为植物表观基因组学研究中的基因调控提供了新的视角。
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