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2024

清华大学最新Cell

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靶向蛋白降解（TPD）利用分子胶或靶向蛋白水解嵌合体（PROTACs）通过促进致病蛋白与E3泛素连接酶的相互作用来消除致病蛋白。目前的TPD方法受限于依赖于少量组成活性的E3泛素连接酶。

2024年11月1日，清华大学韩霆、黄牛共同通讯在Cellmagazine在线发表了题为“Selective degradation of multimeric proteins by TRIM21-based molecular glue and PROTAC degraders”的研究论文，该研究报道了抗精神病药物乙酰丙嗪的代谢物（S）-ACE-OH作为分子胶诱导E3泛素连接酶TRIM21和核孔蛋白NUP98之间的相互作用，导致核孔蛋白降解和核胞质运输中断。

乙酰丙嗪功能化成PROTACs能够选择性降解多聚体蛋白，如生物分子凝聚物中的多聚体蛋白，同时保留单体蛋白。这种选择性与底物诱导的聚类对TRIM21激活的要求一致。由于异常蛋白组装导致自身免疫、神经变性和癌症等疾病，该研究结果强调了基于TRIM21的多选择性降解物作为解决这些疾病直接原因的策略的潜力。

通过化学诱导E3泛素连接酶和靶蛋白之间的接近，靶向蛋白降解（TPD）是一种新兴的治疗方式，用于解决传统小分子抑制剂认为无法治疗的蛋白质。两种主要的化学降解剂已被用于TPD：单价分子胶（MGs）和双功能蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）。MGs是药物样化合物，利用互补的蛋白质界面诱导E3泛素连接酶和靶标之间的合作相互作用。免疫调节亚胺类药物（IMiDs）如来那度胺和波马度胺强调了MGs的影响，它们作为MGs诱导一系列新底物的降解，导致多发性骨髓瘤患者的特殊治疗效果。抗癌芳基磺酰胺和CDK12抑制剂作为MGs的后续发现揭示了它们比最初认识到的更广泛的患病率。尽管MGs的种类越来越多，但它们的发现在很大程度上仍然是偶然的。

相比之下，PROTACs是双功能分子，包括靶蛋白结合物、E3泛素连接酶结合物和连接物。尽管选择性和药代动力学等挑战仍然存在，但正在进行的研究工作致力于改进PROTAC的设计，并释放其在各种疾病，特别是肿瘤方面的全部治疗潜力。最近，大量合理设计的靶向致病蛋白的PROTACs已进入临床试验，为PROTACs在人类患者中的有效性和安全性提供了概念证明。

选择性TPD将成为一项有吸引力的技术的一个领域是生物分子凝聚体的治疗靶向，这些凝聚体是在亚细胞环境中富集特定蛋白质和核酸的无膜组装物。最近大量的研究揭示了生物分子凝聚体在正常和患病状态下的关键功能特别的是，异常蛋白凝聚与神经变性、自身免疫和癌症有因果关系，因此揭示了令人兴奋的治疗机会。这些异常相关蛋白的正常对应物通常执行不可或缺的功能。然而，在不影响稀相的情况下选择性降解生物分子凝聚体中的蛋白质已被证明是技术上的挑战。

在这项研究中，作者提出了TRIM21介导的TPD作为诱导多聚体蛋白选择性降解的通用策略。通过结合基于表型的筛选和随后的靶标反卷积，确定（S）-ACEOH是E3泛素连接酶TRIM21和核孔蛋白NUP98之间的MG，导致多聚核孔复合物（NPC）内几种蛋白质的降解。通过分析TRIM21与乙酰丙嗪及其代谢物复合物中PRYSPRY结构域的共晶结构，在TRIM21中发现了一个适合PROTAC功能化的可配体口袋。利用这种结构洞察力，设计了基于TRIM21的PROTACs，该PROTACs在降解多聚体靶标（如生物分子凝聚物中的靶标）方面表现出显著的选择性，同时保留了稀相中的非多聚体靶标。这些发现强调了基于TRIM21的降解物消除通过异常多聚导致疾病的靶蛋白的潜力。

北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院韩霆研究员与黄牛研究员为本文的共同通讯作者。韩霆实验室的博士生陆盼睿、程亚龙、薛雷和黄牛实验室的任欣桐为本文的共同第一作者。高通量筛选得到了化学中心/齐湘兵实验室的大力支持，李超实验室的陈成龙也对该研究做出了重要贡献。

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