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08
2024
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08
Hepatology丨陆军军医大学柴进等团队合作发现SLC35C1可减轻胆汁淤积性肝损伤和炎症
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炎症反应是胆汁酸(BA)诱导的胆汁淤积性肝损伤的关键，但分子机制仍有待阐明。溶质载体家族35成员C1 (SLC35C1)可将鸟苷二磷酸基团转运到高尔基体中，促进蛋白糖基化。它的突变导致白细胞粘附不足，增强人类的炎症。然而，人们对其在肝脏疾病中的作用知之甚少。
2024年7月10日，陆军军医大学柴进、陈文生、潘琼和耶鲁大学蔡仕英共同通讯在Hepatology（IF=12.9）在线发表题为“Hepatic GDP-fucose transporter SLC35C1 attenuates cholestatic liver injury and inflammation by inducing CEACAM1 N153 fucosylation”的研究论文。该研究发现阻塞性胆汁淤积患者和小鼠模型中肝脏SLC35C1 mRNA转录本和蛋白表达显著增加。
免疫荧光显示，上调的SLC35C1表达主要发生在肝细胞中。肝脏特异性消除Slc35c1（Slc35c1 cKO）显著加重了由胆管结扎和1%胆酸喂养诱导的小鼠胆汁淤积模型中的肝损伤，表现为肝坏死、炎症、纤维化和胆管增生的增加。Slc35c1 cKO增加了小鼠胆汁淤积模型中肝脏趋化因子Ccl2和Cxcl2的表达，以及T细胞、中性粒细胞和F4/80巨噬细胞的浸润，但不影响血清和肝脏胆汁酸的水平。液相色谱-串联质谱分析显示，肝脏Slc35c1缺乏显著减少了细胞-细胞粘附蛋白CEACAM1在N153位点的岩藻糖基化。从机制上讲，胆汁淤积水平的结合胆汁酸通过激活STAT3信号通路促进CEACAM1在N153位点的岩藻糖基化，从而刺激SLC35C1的表达，而CEACAM1在N153位点的岩藻糖基化缺失则增强了初级小鼠肝细胞和Primary Liver Carcinoma/Poliomyelitis Research Foundation/5-ASBT细胞中BA刺激的CCL2和CXCL2 mRNA表达。
溶质载体家族35成员C（SLC35C）基因，包括SLC35C1和SLC35C2，编码核苷酸糖运输蛋白，将鸟苷二磷酸-岩藻糖从细胞质运输到高尔基体和内质网（ER）腔中以促进蛋白质糖基化。SLC35C1和SLC35C2在包括肝脏在内的广泛器官和组织中表达。具体而言，SLC35C1将鸟苷二磷酸-岩藻糖运输到高尔基体进行蛋白质N-岩藻糖基化，而SLC35C2则特异性地参与蛋白质O-岩藻糖基化。人类SLC35C1的突变会导致白细胞粘附缺陷II型（LADII）并加剧炎症。SLC35C1在肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌（iCCA）中也表现出上调表达，但其在肝病尤其是胆汁淤积中的功能作用尚不清楚。
模式机理图
在本研究中，作者调查了肝脏SLC35C1在胆汁淤积中的表达和功能。作者发现肝脏SLC35C1表达在胆汁淤积患者和小鼠胆汁淤积模型中显著上调。在小鼠肝脏中缺乏SLC35C1显著加剧了胆汁淤积性肝损伤和炎症，并与CEACAM1在N153位点的岩藻糖基化减少有关，这表明SLC35C1是胆汁淤积性肝损伤的负调节因子。这些发现可能有助于开发治疗胆汁淤积性肝病的新策略。
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